A nemzetközi operaélet egyik vezető basszusa, René Pape zenei tanulmányait szülővárosában, Drezdában végezte. 1988-ban még hallgatóként mutatkozott be a Berlini Állami Operában, amelynek azóta is tagja. Repertoárjának kiemelkedő szerepei közé tartozik Marke király, Heinrich király, Wotan a Rajna kincsében és a Walkürben, Gurnemanz, Rocco, Sarastro, Figaro, Leporello, Don Giovanni, II. Fülöp, Mefisztó a Faustban, valamint Borisz Godunov. Fellépett Európa, Japán és az Egyesült Államok valamennyi jelentős operaházában és hangversenytermében, továbbá olyan rangos fesztiválokon, mint a Bayreuthi Ünnepi Játékok, a Glyndebourne-i Fesztivál, a Luzerni Fesztivál, az Orange-i Fesztivál, a Salzburgi Ünnepi Játékok, a Szentpétervári Fehér Éjszakák Fesztiválja és a Verbier Fesztivál.
Számos televíziós produkcióban szerepelt, valamint hangfelvételeket és DVD-ket készített többek között a BMG, az EMI, a Deutsche Grammophon és a Teldec kiadóknál olyan karmesterekkel, mint Daniel Barenboim, Sir Colin Davis, James Levine, Sir Georg Solti, Sir Antonio Pappano és Valerij Gergijev.
Az ARTE televízió számára portréfilm készült róla a Maestro című sorozat keretében. Filmes szereplései közé tartozik Kenneth Branagh rendezésében A varázsfuvola (Sarastro és a Szónok szerepében), valamint a Bűvös vadász (Der Freischütz, 2009). A new york-i Metropolitan Operában Sarastrót alakította A varázsfuvola különleges angol nyelvű változatában, amelyet élő előadásról nagy felbontásban közvetítettek mozikba és televíziókba.
A Deutsche Grammophonnál jelent meg Gods, Kings & Demons című szólólemeze a Drezdai Staatskapelle közreműködésével, valamint egy Wagner-felvétele a Berlini Staatskapelle és Daniel Barenboim közreműködésével (2011).
René Pape két Grammy-díj kitüntetettje, és a Musical America folyóirat 2002-ben az év énekesének választotta. 2007 januárjában New Yorkban elnyerte az Opera News Award díjat. 2010 októberében a Metropolitan Opera Guild a „MET Meistersinger” kitüntetéssel ismerte el munkásságát. 2019-ben megkapta az Európai Kulturális Díjat (Europäischer Kulturpreis).